人人王人知谈高速的糖酵解是肿瘤细胞的典型特征，肿瘤细胞通过糖酵解路线快速产生多数能量逍遥其高生物合成和生物能量的需求，以及督察其氧化陈述景况，促进自己的滋长发育，这也被称为Warburg效应。但是今天给人人先容的这篇来自Science的著作，讲述的不是肿瘤细胞的糖酵解，而是发现了肿瘤细胞粗略通过扼制免疫细胞糖酵解以躲藏免疫杀伤促进自己的滋长发育。这项估计为糖酵解与肿瘤细胞免疫逃遁提供了一个新的估计想路。具体本色如何文爱 聊天，所有这个词来望望吧。

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估计配景

2022年9月30日，哈佛大学的Marcia C.Haigis团队在Science（IF：63.832）上发表题为“Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function”的著作。该估计发现肿瘤代谢物D-2HG不错扼制CD8+T细胞糖酵解，使得细胞增殖、细胞因子产生以及细胞毒性均被扼制，导致CD8+T细胞的抗肿瘤作用受到损害。该估计还建议了D-2HG促肿瘤的新机制，通过扼制乳酸脱氢酶（LDH）的活性，导致糖酵解通量和NAD(H)均衡的改变，使ROS水平升高，进一步扼制CD8+T的杀伤才气。

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原文流通：https://doi.org/10.1126/science.abj5104

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编码关键代谢酶的基因突变的发现标明代谢改变和疾病之间存在平直联系。而三羧酸轮回中的富马酸水合酶、琥珀酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的发现标明线粒体代谢物的积存会促进肿瘤的发生发展，这类代谢物经常被称为肿瘤代谢物（oncometabolites）。肿瘤代谢物除了在细胞内固有的功能外，还粗略作用于肿瘤微环境，影响细胞间的互相交流。D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate D-2HG）动作东谈主异柠檬酸脱氢酶（IDH）功能得回性突变产生的一种肿瘤代谢物，通过改变肿瘤细胞的遗传路线，使得它们改革为更具侵袭性，快速分裂的景况，从而匡助肿瘤细胞的滋长。可是很少有估计D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8+T——通过开释颗粒酶和细胞因子达到杀伤肿瘤细胞的免疫细胞。

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估计本色

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1. D-2HG以急性且可逆的形式扼制CD8+ T细胞增殖、细胞毒性和IFN-γ信号

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为了评估D-2HG影响抗肿瘤免疫的肿瘤细胞非自主机制，作家最初检测了肿瘤代谢物D-2HG和其异构体L-2HG对CD8+ T细胞功能的影响。通过不同浓度的共培养践诺，笃定了一个对细胞无糟塌且易被汲取的作用浓度。估计发现，在计划的浓度下，D-2HG阐发出更强的T细胞增殖扼制作用，况兼跟着D-2HG的移除粗略缓解这种增殖陡立，标明这种扼制作用是可逆的。CD8+T细胞通过分泌含有颗粒酶等细胞毒性卵白剖析靶细胞是T细胞杀伤肿瘤细胞的宝贵形式之一。作家估计发现D-2HG会导致CD8+T细胞的“脱粒”反映受损，况兼INF-γ的产生和分泌也会受到显赫扼制。体外杀伤践诺也进一步证明了D-2HG会快速且可逆地温顺CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤才气。

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图1.（C）D-2HG扼制CD8+ T细胞增殖；（D）D-2HG的移除缓解了CD8+ T细胞增殖的扼制；（E-F）D-2HG扼制CD8+ T细胞颗粒酶B的产生和开释；（J）D-2HG扼制CD8+ T细胞IFNγ的产生和开释。

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2. D-2HG通过损害LDH活性，裁汰NAD+/NADH比值，扼制CD8+T细胞的糖酵解

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鉴于这种急性且可逆的特质与其动作表不雅遗传拯救剂的既定作用无关，作家觉得D-2HG可能通过影响T细胞代谢进而扼制其活性。作家最初测试了D-2HG和L-2HG是否会被T细胞代谢，通过WB分析和同位素示踪践诺发现2HG不易被代谢。进一步的自若代谢组学分析发现D-2HG的惩办睬促进糖酵解的中间居品的积存（如丙酮酸的增多）和终居品的减少（如乳酸的减少）。进一步的估计发现D-2HG粗略显赫性扼制CD8+T细胞糖酵解，而L-2HG则莫得这一功能。况兼估计发现这种对T细胞糖酵解功能的扼制是寂然于HIF-1α路线的。

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图2.（A）评估D/L-2HG对活化CD8+ T细胞稳态代谢居品水平急性(24小时)影响的践诺蓄意泄露图；(B) D/L-2HG对糖酵解影响的热图分析。

通过前边的估计发现D-2HG的惩办导致T细胞中的丙酮酸含量升高，乳酸含量下调，这就教导D-2HG可能通过影响丙酮酸到乳酸的改动进而扼制T细胞糖酵解。在丙酮酸与乳酸的互相改革中，乳酸脱氢酶（LDH）说明着至关宝贵的作用。作家接下来便检测乳酸脱氢酶活性是否会受到D-2HG的扼制。通过使用抗霉素A适度线粒体产生ATP以擢升细胞对糖酵解的依赖性，作家发目下D-2HG存在的情况下LDH功能会受到损害。动作胞质NAD+再生的关键酶，LDH功能的挫伤会进一步导致糖酵解通量和NAD+/NADH均衡的改变。

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图3.(A) LDH反映泄露图；（B）13C6葡萄糖与D-2HG或对照共惩办24小时后CD8+ T细胞内乳酸(M+3)/丙酮酸(M+3)的比值；（C）抗霉素A (AA)惩办对葡萄糖剖析代谢的代谢影响泄露图；（D）流程短时期的D-2HG预惩办，然后抗霉素A（AA）和13C6葡萄糖共惩办的细胞内乳酸(M+3)/丙酮酸(M+3)比值；（G）与对照，1 mM烟酰胺单核苷酸(NMN)，20 mM D-2HG或20mM L-2HG共惩办24h的CD8+ T细胞的NAD+/NADH比值。NMN擢升细胞内NAD+水平，因此用作阳性对照。

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2. D-2HG的惩办领导CD8+T细胞的线粒体呼吸最大化，并加多细胞对线粒体复合物I的依赖性，导致了ROS的多数升高

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据Erika L Pearce报谈T细胞一朝被激活，其能量产生的形式便会由氧化磷酸化路线改革为糖酵解路线。通过Seahorse XF 细胞能量代谢分析发现D-2HG会使T细胞愈加依赖于氧化磷酸化路线产生ATP。进一步估计发现D-2HG的惩办导致线粒体膜电位的极化，耗氧率加多和胞外酸化率裁汰，以一种急性且可逆的形式加多线粒体呼吸。D-2HG的惩办导致NADH含量的升高进一步加多了细胞对线粒体复合物I的依赖，导致ROS产生加多。作家随后发现对LDH的单一扼制便足以重迭D-2HG对CD8+ T细胞代谢和增殖、IFN-γ信号通路和细胞毒性的影响。

临了作家检测了IDH突变的东谈主肿瘤中CD8+T细胞的变化，发现其特征与D-2HG惩办的小鼠CD8+T细胞特征同样。

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图4.（A）D-2HG惩办24小时后，线粒体氧化磷酸化和糖酵解对ATP产生的影响；（B）20 mM D-2HG惩办24小时后对基础呼吸的影响；（O）鱼藤酮（Rotenone）靶点泄露图；（P）1nM鱼藤酮和20mM D-2HG惩办对细胞分裂的影响；（Q）通过CellROX染色对经20 mM D-2HG惩办或不惩办1天的CD8+ T细胞内ROS水平进行量化评估。以过氧化氢(H2O2，100 mM)和10 mM NAC诀别动作阳性和阴性对照。

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估计记忆

这项估计强调了代谢物对肿瘤微环境的作用，为今后肿瘤免疫逃遁有关估计提供了一个新的想路——肿瘤代谢物对微环境中免疫细胞的作用。正如作家Marcia Haigis说:“咱们的估计强调了这种癌症中的免疫要素，这在当年莫得得到充分强劲。咱们目下知谈，肿瘤细胞产生的代谢物不错影响隔邻的免疫细胞，使周围环境对癌症的敌意裁汰。”

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图片起原：Science.2022;377(6614):1488-1489.

此外，对D-2HG产生的这种急性且可逆的免疫细胞代谢重编程与肿瘤细胞表不雅遗传变化之间的联系仍需更进一步探究，以及D-2HG对肿瘤细胞糖酵解潜在影响也需进一步讲述。Marcia Haigis团队的这项责任教导着肿瘤细胞以非自主形式好意思满免疫逃遁的机制可能远不啻此，不同代谢物对不同免疫细胞如NK细胞，T细胞等可能产生不同的影响，服气跟着估计时间的握住更新，东谈主们会对肿瘤逃遁机制的领略握住加深。而且这项责任也为今后肿瘤休养提供了新的想路——通过研发阻断异柠檬酸脱氢酶IDH突变药物扼制肿瘤免疫逃遁。

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2022年度国当然医学部国当然40大科研热门的中标数统计如下：

2022热门

2022中标数

2022热门

2022中标数

免疫调控

907

中性粒细胞

112

巨噬细胞

591

反馈回路

104

线粒体

491

乳酸化

104

血管功能

487

可变剪接

71

外泌体

470

AI机器学习

67

自噬

404

类器官

67

铁死亡

337

炎症小体

62

干细胞

329

染色质重塑

58

代谢重编程

325

单细胞测序

54

m6A/m5C/m7G

320

糖基化

50

泛素化

225

低氧缺氧

50

circRNA

221

相分离

50

lncRNA

204

泛凋一火PANoptosis

42

细胞焦一火

175

细胞虚弱

37

组卵白

171

胞葬

33

肠谈菌群

133

CRISPR

33

乙酰化

125

增强子

29

内质网

125

精氨酸甲基化

25

转录调控

112

迁徙体

8

糖酵解

112

血管拟态

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